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La malaria resistente a los medicamentos se está afianzando en África

Los análisis de muestras de sangre de pacientes sugieren que la eficacia de la artemisinina está disminuyendo

Las autoridades de salud pública llevan mucho tiempo preocupadas de que la aparición en África de un paludismo resistente a la artemisinina sea solo cuestión de tiempo. Los parásitos que pueden frustrar este componente clave de los tratamientos de primera línea aparecieron en el sudeste asiático a principios de la década de 2000 y finalmente llevaron a fracasos clínicos. Los riesgos son mayores para África, que en 2019 registró el 94% de los casos y muertes por malaria en todo el mundo, estimados en 229 millones y 409.000, respectivamente. Dos artículos recientes proporcionan evidencia de que la temida resistencia ahora tiene un punto de apoyo en el continente.

Los hallazgos son "un cambio de juego", dice el investigador de malaria Philip Rosenthal de la Universidad de California en San Francisco. Por ahora, no hay evidencia de que los tratamientos actuales estén fallando por completo; los pacientes con parásitos resistentes simplemente tardan más en eliminarlos. "No creo que esta sea una razón para entrar en pánico", dice Rosenthal, "pero deberíamos estar muy preocupados de que las cosas puedan estar cambiando, y definitivamente necesitamos nuevos medicamentos".

El parásito Plasmodium falciparum, transmitido por mosquitos, que causa la mayor parte de la malaria en África, muta rápidamente. Desarrolló resistencia a fármacos que alguna vez fueron potentes, como la cloroquina, en los años cincuenta y sesenta, lo que provocó un aumento de la carga mundial de paludismo. La llegada en la década de 1990 de la artemisinina, derivada de un remedio herbal chino, redujo el número de víctimas. La artemisinina ahora se combina típicamente con uno de varios medicamentos secundarios en las terapias de combinación basadas en artemisinina (TCA) administradas por vía oral que brindan un golpe doble a los parásitos. También se administra solo por vía intravenosa para enfermedades graves.

A mediados de la década de 2000, el parásito de la malaria había desarrollado resistencia a los TCA en el sudeste asiático. Los estudios rastrearon la resistencia a las mutaciones en un gen conocido como kelch13. Varios grupos lanzaron encuestas para vigilar estas mutaciones en África y en los últimos años las han documentado en parásitos aislados de pacientes africanos. Los dos estudios recientes muestran que esas mutaciones están desacelerando la velocidad a la que el tratamiento con medicamentos elimina el parásito del cuerpo de los pacientes.

El primer estudio, publicado en abril en The Lancet Infectious Diseases, se centró en niños llevados a tres centros de salud en Ruanda con fiebre en 2018. Los que se confirmó que tenían malaria fueron tratados con un tratamiento de 3 días de arteméter-lumefantrina, un ACT. Después de 3 días, la mayoría de los pacientes habían eliminado los parásitos. Pero más del 10% de los pacientes todavía estaban infectados y sus parásitos portaban las mutaciones reveladoras de kelch13. Los autores, dirigidos por Naomi Lucchi, especialista en malaria de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., Llamaron a su hallazgo "la primera evidencia documentada de resistencia parcial a la artemisinina en África".

El segundo equipo, dirigido por el especialista en malaria Toshihiro Mita de la Universidad de Juntendo, ha rastreado la malaria en el norte de Uganda desde 2013. Desde 2017 hasta 2019, el equipo estudió la respuesta de los pacientes con malaria tratados en el St. Mary's Hospital Lacor en Gulu con artesunato intravenoso, un derivado de artemisinina soluble en agua. En este estudio, los investigadores recolectaron muestras de sangre de pacientes varias veces al día y verificaron la rapidez con la que disminuyó la cantidad de parásitos. En 14 de 230 pacientes, se necesitaron más de 5 horas para reducir a la mitad la carga de parásitos, que es una indicación estándar de aclaramiento retardado. Trece de esos pacientes tenían parásitos con mutaciones kelch13, informó el equipo el 23 de septiembre en The New England Journal of Medicine (NEJM).

“Estos resultados son obviamente importantes dado que las terapias combinadas con artemisinina son la única categoría de medicamentos disponibles actualmente para el tratamiento de la malaria falciparum”, dice Ivo Mueller, epidemiólogo de enfermedades infecciosas del Instituto de Investigación Médica Walter and Eliza Hall.

Los detalles genéticos de los dos nuevos estudios sugieren que las mutaciones que evitan las drogas se desarrollaron localmente y no fueron importadas del sudeste asiático. Basándose en estudios previos de muestras de sangre de pacientes con malaria, ambos grupos de investigación encontraron que las mutaciones kelch13 aparecieron a mediados de la década de 2010 y aumentaron a finales de la década de 2010, pasando del 7,4% al 20% en Ruanda y del 3,9% al 19,8% en Uganda. Esto sugiere que la resistencia a la artemisinina surgió hace varios años, dice Mita. Pero su distribución geográfica sigue sin estar clara. "Es posible que este parásito haya migrado de otras regiones cerca del norte de Uganda", dice, "pero no tenemos datos de esas regiones". Tampoco está claro si el uso excesivo o incorrecto de la artemisinina ha generado resistencia en África, dicen los investigadores.

"Afortunadamente, a pesar de la demora observada en la eliminación del parásito, los pacientes finalmente eliminan sus infecciones siempre que el fármaco asociado ACT siga siendo eficaz, y la resistencia a los fármacos asociados no se ha confirmado en África", dice Betty Balikagala, epidemióloga de la Universidad de Juntendo y primera autora de el documento NEJM. Sólo cuando surgió tal resistencia empezaron a producirse fracasos clínicos en el sudeste asiático, señala Mueller. “La relevancia para la salud pública de estos hallazgos no debe dramatizarse demasiado”, dice sobre los nuevos estudios.

Aún así, con pocos medicamentos nuevos potenciales en preparación, él y otros están instando a nuevas estrategias de tratamiento. Los médicos del sudeste asiático se las han arreglado para mantener la eficacia de las terapias combinadas mediante el ciclo de diferentes fármacos asociados. "Y si dos medicamentos no funcionan, pruebe con tres", dice Rosenthal, refiriéndose al interés reciente en agregar otro medicamento secundario a los ACT. El enfoque "ha demostrado una buena eficacia en los ensayos clínicos", dice.

La disminución de la eficacia de la artemisinina es una "señal de advertencia seria a la que debemos reaccionar", dice Abdoulaye Djimdé, epidemiólogo genético de la Universidad de Ciencias, Técnicas y Tecnología de Bamako. "No debemos esperar hasta que los niños comiencen a morir de parásitos resistentes antes de abordar este problema".